Science Bulletin|黄卫人团队利用膀胱癌类器官模型精准评估人工合成基因线路装置智能感知与干预化疗耐药发表时间：2023-11-29 10:38 南方医学网讯: 临床上，药物耐受是肿瘤治疗面临的一个重大挑战。耐药过程受到复杂的决策回路和信号网络调控，不同信号之间的交叉冗余和互补代偿让对耐药的发现与干预效果有限。 2023年11月，深圳大学第一附属医院黄卫人团队在Science Bulletin在线发表题为“Engineering redirected NF-κB/OIP5 expression programs to enhance tumor responses to chemotherapy in bladder cancer”的研究论文。发现膀胱癌细胞接受长春新碱处理时，核转录因子NF-κB被显著激活，进而上调耐药基因OIP5的表达，引起对长春新碱的耐药，影响临床药物治疗效果。基于此发现，团队进一步工程化设计针对耐药过程的人工合成基因线路装置（见示意图），该人工合成基因装置在肿瘤细胞治疗后未产生耐药信号（NF-κB的激活）时处于静息监测状态；当传感器检测到耐药信号NF-κB活化后，即可转变为活跃状态，及时对信号逻辑判断并启动效应器对下游耐药基因的干预。从而实现对化疗过程产生的耐药信号伴随监视与干预，实现治疗过程中不产生药物耐受效应，达到“治疗免耐”的潜在目标。
利用人工合成的NF-κB/OIP5基因线路装置，可在肿瘤细胞药物应答过程中的耐药信号与干预基因建立新的关联。当长春新碱引起NF-κB活化后，人工基因线路装置即启动结合NF-κB，重编程基因信号，使其从上调转变为下调OIP5表达；同时，两者的竞争结合还阻断了NF-κB介导的其它耐药效应网络（包括抗凋亡和药物代谢通路等）的激活，将细胞耐药的生命过程重编程为感受耐药信号转而抑制耐药基因表达与功能的拮抗耐药过程。该策略巧妙地利用治疗过程中NF-κB作为耐药发生的指示信号，从源头上促使原本的耐药信号转变为抑制耐药信号，及时避免了肿瘤耐药的发生。 为让人工基因线路装置更好地为长春新碱治疗发挥作用，研究团队还开发了阳离子化白蛋白载体将两者共递送至肿瘤细胞。无论在长春新碱耐药细胞株，人源肿瘤类器官模型，还是在模拟体内环境的小鼠模型的治疗实验中，人工基因线路装置均显著降低了膀胱癌对长春新碱的耐药性。考虑到影响膀胱癌耐药信号多样性，研究团队未来还将测试测试更多的耐药信号和药物，以验证该联合治疗策略的通用性。 深圳大学第一附属医院郑彬彬博士和牛立慢博士为论文共同第一作者，深圳大学第一附属医院黄卫人为通讯作者。
人工基因线路重塑膀胱癌长春新碱应答过程示意图 如有意与黄卫人团队合作，可以微信后台留言，留下相关联系方式以便沟通。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.11.027 |
