哈佛不要!冷落多年!microRNA发现者获2024年诺贝尔生理学或医学奖!

发表时间:2024-11-26 16:29

10月7日,卡罗林斯卡医学的诺贝尔大会决定将2024年诺贝尔生理学或医学奖联合授予Victor Ambros和Gary Ruvkun以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”


1993年,他们发表了意想不到的发现,描述了一种新的基因调控水平,这种水平在整个进化过程中具有高度的重要性和保守性。

具有深远生理意义的微小RNA


Victor Ambrose和Gary Ruvkun发现了microRNA,这是一类新的微小RNA分子,在基因调控中起着至关重要的作用。他们在秀丽隐杆线虫中的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理。事实证明,这对包括人类在内的多细胞生物至关重要。MicroRNAs被证明对生物体的发育和功能至关重要。


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我们染色体中存储的信息可以比作我们体内所有细胞的说明书。每个细胞都含有相同的染色体,因此每个细胞都包含完全相同的基因集和完全相同的指令集。然而,不同的细胞类型,如肌肉细胞和神经细胞,具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的?答案在于基因调控,它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因集是活跃的。
Victor Ambrose和Gary Ruvkun对不同细胞类型的发育方式很感兴趣。他们发现了microRNA,这是一类新的微小RNA分子,在基因调控中起着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理,这对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码了1000多个microRNAs。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。MicroRNAs被证明对生物体的发育和功能至关重要。

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维克托·安博斯在哈佛大学任助理教授期间作出了今天获奖、当时超前的工作。哈佛大学当年就不欣赏他,他没有能够获得哈佛的终身教职,默然离开。今天,他应该云开雾散见晴天了。



第一个miRNA的发现
1993年,生物学家维克托·安博斯(Victor Ambros)在线虫中发现了第一个miRNA lin-4 [1],并将自己的成果发表在 Cell 杂志。有意思的是,几乎同一时期,他的同事加里·鲁弗肯(Gary Rovkun)探索出了 lin-4 的3’UTR调控机制。从发现第一个miRNA到现在已有20多个年头,miRNA的研究目前可谓是进入了井喷时代。根据miRBase的最新数据统计显示,当前已发现的人类miRNA前体有1982条,成熟miRNA有2694条。随着miRNA 相关研究不断推进,miRNA在个体发育与疾病发生发展过程中的重要作用也不断地被揭示。下文我们将回溯这两位生物学家早期对miRNA的探索之旅。

20世纪50年代,安博斯出生于美国东北部新罕布什尔州,由于从小受其父亲的影响,他喜爱阅读及手工制作。随着20世纪60年代,美国阿波罗飞船登月成功,安博斯与当时很多年轻人一样,想成为一名天文学家。

1971年,安博斯如愿进入麻省理工学院学习天文知识,可是年轻的安博斯发现自己的物理算术能力一般。加上他的室友连续给他科普了分子生物与基因组学的奥秘,于是他转而热衷于分子生物科学,后面在博士期间师从戴维·巴尔的摩(David Baltimore,诺贝尔奖获得者)。在博后期间,安博斯加入了麻省理工学院Robert Horvitz的实验室,在这里遇到了跟他这一生紧密相连的另一位miRNA研究奠基人,加里·鲁弗肯(Gary Rovkun)

时光飞逝,转眼到了1993年,安博斯在达特茅斯学院成立了自己的实验室。在这里安博斯和实验室的技术员 Rosalind Lee 及博士后Rhonda Feinbaum 发现了首个 miRNA lin-4。早期他们以为 lin-4 是某种蛋白质,但他们研究后发现这种具有调控功能的分子竟然不是蛋白质分子,而是一种从短发夹结构的前体(precursor)加工后得到的非编码RNA分子。这一段序列仅有22个碱基,这让他们感到非常意外。该研究最终发表在鼎鼎有名的 Cell 杂志上 [1]

直到2008年,安博斯回到自己的母校麻省理工学院任职至今,继续在非编码RNA尤其是miRNA领域进行深入探索。

从线虫到人类的惊人发现


如今,这一重大发现源于 Ambros 和 Ruvkun 对一种非常简单的动物——线虫的研究。上世纪 80 年代,Ambros 和 Ruvkun 在研究线虫生长相关的生理学机制时,偶然发现了一个奇怪的“指挥官”。这个“指挥官”就是 lin-4 基因


通常,基因的工作是指导细胞制造蛋白质,就像工厂里的设计图纸。但是,lin-4 这个“指挥官”不一样,它不制造蛋白质,而是产生了一种很短的 RNA 分子。更有趣的是,这个短小的 RNA 分子似乎能够影响另一个基因 lin-14 的工作。


这就好比在一个大工厂里,发现了一个小小的开关,居然能控制整个生产线的运转!


1993 年,Ambros 和 Ruvkun 分别发表论文,解释了这个神奇的控制过程。他们发现 lin-4 RNA 就像一把钥匙,能够与 lin-14 基因产生的信使 RNA(也就是 mRNA,注意其缩写容易与 microRNA 混淆)的某些部分完美匹配。当这把“钥匙”插入“锁孔”后,就会阻止 lin-14 产生蛋白质。


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科学家们在研究 lin-4 和 lin-14 这两个基因时,发现了一件非常有趣的事情。lin-4 基因产生的一小段 microRNA,就像一个微型密码,而这个密码恰好能部分匹配 lin-14 基因末端的一些重复片段。这就像是发现了两个基因之间的秘密通信方式!

(图片来源:诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图:Mattias Karlén)


microRNA 的发现就像是揭示了生命中的一个隐藏开关,为我们理解生命如何精确调控自己开启了一扇新的大门。


然而,这个发现一开始并没有引起太多关注。


直到 2000 年,Ruvkun 的实验室发现了名为 let-7 的第二个微小 RNA。让科学家们兴奋的是,let-7 不仅存在于线虫中,还在人类和其他动物中被发现。


这意味着,微小 RNA 调控机制在动物进化中具有普遍性和重要性



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